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19 jul 2013
Resumen
Se describen dos casos de enfermedad glomeruloquística renal (EGQR) en perros con insuficiencia renal. En los análisis de laboratorio de ambos animales se encontró hiperazotemia renal con anemia no regenerativa secundaria, asociada con insuficiencia renal crónica. Las lesiones macroscópicas en los riñones de dichos perros fueron similares: se observaron múltiples pequeños quistes de 1 mm de diámetro en promedio, localizados principalmente en la corteza renal. En el examen histopatológico de los riñones de ambos perros se observaron dilataciones del espacio de filtración y de la cápsula de Bowman formando quistes, con atrofia de los ovillos glomerulares, así como fibrosis periglomerular e intersticial de moderada a severa. Estos hallazgos sugieren que los cambios glomerulares quísticos se pueden desarrollar como consecuencia de la fibrosis, la cual pudiera ejercer efecto compresor de las uniones glomérulo–tubulares. En el ámbito mundial, en perros caseros existen muy pocos informes previos de EGQR, debido quizá a que realmente es una entidad esporádica, además de que pudiera confundirse con otras patologías renales quísticas parecidas, asociadas o no con insuficiencia renal, por ello debe incluirse dentro de los diagnósticos diferenciales. Este informe aporta la descripción clínico–patológica de dos casos de EGQR en perros, por primera vez en México.
Introducción
La enfermedad glomeruloquística renal (EGQR) es un padecimiento poco común que se caracteriza morfológicamente por dilataciones del espacio de filtración y de la cápsula de Bowman, con aparición de múltiples microquistes corticales; algunos de los cuales muestran en su interior un ovillo glomerular rechazado y comprimido. En niños se han descrito casos de EGQR en tres situaciones distintas: en la llamada EGQR esporádica o familiar, que es una enfermedad renal poliquística dominante, la EGQR asociada con cuadros hereditarios como esclerosis tuberosa, síndrome orofaciodigital, trisomía 13, síndrome de costillas cortas–polidactilia y quistes glomerulares como componente menor de riñones displásicos. Adicionalmente, la EGQR se ha descrito esporádicamente como condición adquirida en adultos y en la evolución de un síndrome hemolítico–urémico, que afecta tanto a niños como a adultos. El origen y la patogénesis de este padecimiento se desconoce; sin embargo, se ha pensado que se trata de una malformación en la cual existe alguna obstrucción del tracto urinario, lo que incrementa la presión en el espacio de Bowman, con su transformación quística. Al respecto, en un estudio realizado con biopsias renales de una mujer de 16 años de edad con insuficiencia renal terminal familiar, se sugirió que los quistes glomerulares se desarrollan como consecuencia de estenosis en la unión glomérulo–tubular, probablemente causada por fibrosis periglomerular. Sin embargo, en un estudio en el que se usó microdisección, se halló evidencia de que los quistes se originaban en los glomérulos.
En otros estudios histoquímicos se encontró que los quistes eran negativos a los marcadores que se utilizan para el epitelio de los túbulos proximales y distales, lo que sugiere también que el desarrollo de los quistes se origina en los glomérulos. De acuerdo con la revisión de la literatura, en los animales domésticos la EGQR sólo se ha informado en un caballo,1 en tres perras, una de raza Collie, otra Pastor Belga y otra Shiba, además de un gato. Este informe aporta la descripción clínico–patológica de dos casos de EGQR en perros, por primera vez en México, tomando en cuenta algunos diagnósticos diferenciales.
Caso 1
Anámnesis
Corresponde a un perro de raza Dálmata, de 1 año y 5 meses de edad y 19 kg de peso, que fue remitido a una clínica veterinaria por presentar depresión, olor desagradable de la boca, vómito y eventos febriles desde un mes antes. El animal fue tratado con laurato de nandrolona a una sola dosis de 20 mg (4 mL); metoclopramida, una tableta de 10 mg cada 12 horas y complejo B (vitamina B1, 2.1 mg; vitamina B2, 2.4 mg; vitamina B6, 3 mg; vitamina B12, 1.5 ug; nicotimamida, 27 mg; y ácido fólico, 300 ug), una cápsula diaria.
Análisis de laboratorio
En el hemograma (Cuadro 1) se observó anemia moderada, no regenerativa, asociada con insuficiencia renal crónica. En el perfil bioquímico (Cuadro 2) se apreció hiperazotemia de tipo renal (densidad urinaria: 1.010) con hiperfosforemia e hiperamilasemia secundaria, por disminución en su excreción renal, además de hipoalbuminemia ligera por proteinuria (proteínas en orina: trazas) y acidosis metabólica por ganancia de ácidos con aciduria secundaria (pH en orina: 5.0).
Debido a la mala respuesta al tratamiento, el animal fue sacrificado con sobredosis de pentobarbital sódico (2 mL por cada 2.5 kg de peso) y enviado al Departamento de Patología de la Facultad de Medicina Veterinaria y Zootecnia, de la Universidad Nacional Autónoma de México (FMVZ–UNAM), para realizar la necropsia.
Patología
Los principales hallazgos a la necropsia fueron: mala condición corporal, mucosas congestionadas, pelo hirsuto y úlceras bucales. A la inspección interna se apreció edema pulmonar, la válvula tricúspide ligeramente engrosada y congestión hepática. Los riñones presentaron consistencia firme, palidez y apariencia irregular y esponjosa de la superficie capsular, con múltiples quistes de aproximadamente 1 mm de diámetro en promedio, que al corte longitudinal sólo abarcaban la corteza renal (Figura 1). Se tomaron muestras de riñones, corazón, pulmón, bazo, linfonodos, hígado, intestino y encéfalo, que fueron fijados en formalina al 10%; se procesaron por la técnica histológica de rutina, se cortaron a 4 um de grosor y se tiñeron con hematoxilina y eosina (H&E). Las secciones de riñón se tiñeron con tricrómica de Masson y ácido peryódico–Schiff (PAS) metenamina de plata.
Los hallazgos microscópicos renales fueron: en la corteza renal, dilatación severa de los espacios de filtración y cápsulas de Bowman, formando quistes, algunos de los cuales mostraban en su interior ovillos glomerulares retraídos y atrofiados, y otros su desaparición completa. Algunas cápsulas glomerulares se observaron ligeramente engrosadas con la tinción de PAS metanamina de plata. Los espacios glomerulares contenían material de apariencia proteínica (Figura 2). Además se apreció fibrosis periglomerular e intersticial severa, difusa, que fue evidente con la tinción tricrómica de Masson. Cabe señalar que los quistes corticales observados macroscópicamente, correspondieron principalmente a dilataciones de los espacios glomerulares y no a dilatación de túbulos renales.
Otros hallazgos microscópicos fueron: atrofia linfocítica moderada en bazo y linfonodos, degeneración miofibrilar moderada, focal en miocardio, neumonía broncointersticial neutrofílica e histiocítica leve, multifocal y edema pulmonar leve. En las secciones de hígado, intestino y encéfalo no se apreciaron cambios significativos. De acuerdo con los signos clínicos, hallazgos de laboratorio y anatomopatológicos, el diagnóstico postmortem fue insuficiencia renal crónica asociada con EGQR.
Caso 2
Anámnesis
Corresponde a una perra de raza Rottweiler, de ocho años de edad y 39 kg de peso, que fue remitida al Hospital Veterinario de la FMVZ–UNAM por presentar depresión, vómito, olor desagradable de la boca, diarrea y deshidratación. Según su dueño, aparentemente el curso de la enfermedad fue de una semana. El animal sólo había sido vacunado contra la rabia a los cuatro años de edad.
Análisis de laboratorio
El hemograma (Cuadro 1) reveló anemia moderada no regenerativa, asociada con insuficiencia renal crónica. En el perfil bioquímico (Cuadro 2) únicamente se determinó urea y creatinina, y se encontró hiperazotemia de tipo renal (densidad urinaria 1.015).
El tratamiento que se recomendó fue a base de ampicilina y furosemida a dosis de 2 mg/kg, y ranitidina a dosis de 2 mg/kg durante cinco días. Al no haber mejoría, el animal fue sacrificado con sobredosis de pentobarbital (2 mL por cada 2.5 kg de peso).
Patología
Los principales hallazgos a la necropsia fueron: mala condición corporal, mucosas pálidas y región perianal manchada con heces pastosas de color café–amarillento. A la inspección interna, el tejido subcutáneo se apreció ligeramente ictérico. Se encontró hipertrofia del ventrículo izquierdo y endocardiosis de la válvula mitral. La serosa intestinal se apreció con aspecto de vidrio esmerilado, además de congestión hepática. Ambos riñones presentaron palidez, eran de consistencia firme y de superficie capsular engrosada e irregular. Al corte, se observaron numerosos quistes de 1 mm de diámetro en promedio, que estaban dispersos por toda la corteza renal, dándole un aspecto esponjoso. Al igual que en el Caso 1, se tomaron muestras de los mismos órganos, los cuales se fijaron, procesaron y tiñeron con hematoxilina y eosina (H&E) para el estudio histológico. Las secciones de riñón se tiñeron con tricrómica de Masson. Los hallazgos microscópicos en ambos riñones fueron muy similares a los encontrados en el Caso 1. En la corteza renal se apreciaron numerosas dilataciones quísticas de tamaño variable de los espacios de Bowman, así como ovillos glomerulares retraídos y, en algunos casos, desaparición completa de éstos. Los espacios glomerulares presentaban también material de apariencia proteínica. Además se apreció fibrosis periglomerular e intersticial severa, focos de infiltración linfocitaria intersticial moderada y calcificación distrófica de las membranas basales de algunos túbulos (Figura 3). La fibrosis se confirmó con tinción tricrómica de Masson. Otros hallazgos microscópicos fueron: degeneración hepática vacuolar moderada difusa, con quistes multifocales y enteritis eosinofílica y linfoplasmocitaria moderada difusa. En las secciones de corazón, pulmón, bazo, linfonodos y encéfalo no se apreciaron alteraciones. De acuerdo con los hallazgos de laboratorio y anatomopatológicos, el diagnóstico postmortem fue insuficiencia renal crónica asociada con EGQR.
Discusión
Los cambios morfológicos renales observados en ambos perros fueron compatibles con EGQR descrita previamente en humanos y en tres perras; la lesión predominante fue la dilatación quística de los espacios glomerulares, que la distingue de otras enfermedades poliquísticas renales más comunes. En los perros, los pocos informes acerca de este padecimiento no permiten aún determinar si existe predisposición de raza, sexo o edad; sin embargo, los tres informes previos han provenido de hembras: de raza Collie de 11 meses de edad, de raza Pastor belga de 15 meses de edad y de raza Shiba de cinco años de edad. Este informe describe el primer caso en un perro macho de raza Dálmata.
En humanos, la EGQR se puede presentar principalmente de dos maneras: de acuerdo con la edad, la primera descrita esporádicamente en los niños, que se ha asociado con malformaciones estructurales heterogéneas que se pueden o no heredar. En este caso, la EGQR se presenta sola o asociada con otras malformaciones extrarrenales. La segunda, que afecta principalmente a los adultos, se ha descrito también en forma aislada y esporádica. En el Caso 1, por la edad del animal, pudiera corresponder a una malformación de origen congénito, parecida a la de los niños, aunque no se pudo determinar si se trató de una condición heredada. El Caso 2 pudiera ser una condición semejante a la forma de presentación tardía esporádica descrita en humanos adultos. El hecho de observar fibrosis periglomerular en ambos casos, sugiere que las dilataciones de los espacios glomerulares con atrofia de los ovillos (lesiones características de la EGQR), pudieran originarse por compresión de túbulos renales proximales asociada con esta fibrosis. En el Caso 2 es poco probable que las dilataciones de los espacios glomerulares sean consecuencia de un proceso inflamatorio infeccioso con fibrosis intersticial secundaria, ya que por lo común en estos casos no se llegan a observar ese tipo de dilataciones.
En los casos de EGQR descritos previamente en humanos y en un perro, microscópica y ultraestructuralmente se ha observado que las uniones glomérulo–tubulares tienen apariencia estenótica asociada con engrosamiento y calcificación de las membranas basales de las cápsulas glomerulares, así como fibrosis intersticial alrededor de estas uniones. Estos hallazgos han sugerido que los quistes glomerulares se desarrollan como consecuencia de dichos cambios. Además, en humanos adultos con EGQR en asociación con un síndrome hemolítico y urémico, se ha propuesto que la dilatación del espacio glomerular es secundaria a lesiones isquémicas provocadas por obstrucción tubular proximal. En un esfuerzo por determinar el origen de la EGQR en otro perro, se observó que la diferenciación anormal de podocitos parietales en todos los quistes, que fueron positivos a vimentina y citoqueratina por inmunohistoquímica, pueden ser importantes en la patogénesis de la EGQR; pero aunque se han generado hipótesis acerca de la patogénesis de este padecimiento, aún no se ha determinado su origen.
Debido a que en otras patologías renales también se desarrollan quistes, es necesario establecer diagnósticos diferenciales. En los animales, éstos deben incluir: displasia renal congénita, enfermedad renal poliquística dominante, quistes renales congénitos, riñón poliquístico adquirido e hidronefrosis. A diferencia de la EGQR, la displasia renal, microscópicamente, presenta cinco características: diferenciación asincrónica de nefronas, persistencia de un mesénquima primitivo con apariencia mixomatosa, persistencia de conductos metanéfricos, epitelio tubular atípico con apariencia adenomatoide y presencia de cartílago o tejido óseo.
Otros cambios, como fibrosis intersticial, túbulos renales quísticos y glomérulos hipercelulares, se consideran secundarios de la displasia renal. Los quistes renales pueden ocurrir en casos de displasia renal o como enfermedad primaria. Éstos pueden ser únicos o múltiples; en algunos casos no causan disfunción renal y se consideran hallazgos incidentales. Estos quistes son más comunes en becerros y cerdos y deben diferenciarse de la hidronefrosis. Los quistes se forman tanto en la corteza como en la médula renal y pueden tener tamaños variables, desde algunos milímetros hasta varios centímetros de diámetro. En la enfermedad renal poliquística asociada con un gen autosómico dominante, los quistes se pueden derivar de los espacios glomerulares, como en el caso de EGQR, pero a diferencia de ésta, también se forman a partir de los túbulos renales y colectores. En humanos, esta enfermedad también es de carácter hereditario, autosómico dominante y se caracteriza por la presencia de quistes en ambos riñones, que causan destrucción del parénquima. Los estudios en familias muestran que la enfermedad es causada por la mutación de genes localizados en el cromosoma, denominada enfermedad renal poliquística tipo 1 (ERP–1) y 4q21, denominada enfermedad renal poliquística tipo 2 (ERP–2). El gen de la ERP–1 codifica para una proteína de membrana llamada policistina–1, la cual se localiza en células epiteliales tubulares, principalmente en la parte distal de la nefrona. El gen de la ERP–2 codifica para la proteína policistina–2, que se localiza en todos los segmentos del túbulo renal. Dado que las policistinas son importantes en las interacciones de célula–célula, célula–matriz extracelular, y en el crecimiento y diferenciación de las células tubulares renales, se cree que la formación de los quistes son producto de la mutación de los genes para dichas proteínas, lo cual ocasiona diferenciación y crecimiento celular anormal, incremento en la apoptosis celular, hipersecreción del fluido transepitelial y remodelamiento de la matriz extracelular, permitiendo la formación progresiva de los quistes.
Con respecto a los quistes renales congénitos, se ha propuesto la teoría de que resultan de la falla en las uniones entre nefronas y túbulos colectores y que se asocian con un padecimiento hereditario autosómico dominante, descrito esporádicamente en cerdos, corderos, en familias de gatos persas y en perros de la raza Terrier, blancos, que además presentan dilataciones biliares hepáticas quísticas. Asimismo, se ha considerado que los riñones poliquísticos adquiridos pueden ser el resultado de fibrosis intersticial u otras enfermedades renales que causen compresión de túbulos y obstrucción del flujo urinario con formación de túbulos quísticos. Estos quistes son pequeños, usualmente miden de 1 a 2 mm de diámetro y aparecen en la corteza y médula renal, dando la apariencia macroscópica de "queso suizo". Cuando los riñones son poliquísticos, la función renal puede afectarse considerablemente. En la hidronefrosis, existe dilatación de la pelvicilla renal con atrofia progresiva de la corteza renal, debido a una obstrucción que impide el flujo normal de la orina hacia la vejiga. La obstrucción puede ocasionarse por una malformación congénita de los uréteres, de la unión vesículo–uretral o la uretra; sin embargo, la hidronefrosis adquirida es más común, sea por presencia de cálculos urinarios, por procesos inflamatorios crónicos en el tracto urinario bajo o compresión de la uretra por neoplasias o hiperplasia quística prostática. Esta condición puede ser unilateral o bilateral y se ha descrito en varias especies animales. El incremento de la presión intratubular ocasionada por obstrucción uretral puede provocar dilatación de los túbulos renales. A diferencia de las otras patologías renales descritas previamente, los cambios iniciales de la hidronefrosis se caracterizan por dilatación de la pelvicilla y cálices renales.
El diagnóstico de la EGQR, además del cuadro clínico debe basarse en el ultrasonido, la resonancia magnética y la biopsia renal, siendo más recomendables estos dos últimos métodos, ya que pueden contribuir al diagnóstico defi nitivo.
Los análisis de laboratorio son de mucha utilidad para evaluar el estado funcional del riñón, así como algunas alteraciones relacionadas con desequilibrios ácido base y electrolíticos; de igual forma se puede determinar la condición general del animal y así establecer un pronóstico. Sin embargo, no son específicas para realizar un diagnóstico definitivo de EGQR. Los resultados observados en estos perros, relacionados con anemia no regenerativa e hiperazotemia renal, son indicativos de insuficiencia renal crónica y han sido descritos en otros informes de perros con EGQR,20,22 aunque también se ha presentado un caso con insuficiencia renal aguda.21Otros hallazgos que pueden observarse en la bioquímica sanguínea relacionados con el daño renal incluyen hiperfosforemia, hiperamilasemia, hipocalcemia, hipercaliemia y acidosis metabólica, así como isostenuria y proteinuria en el urianálisis.
La insuficiencia renal ocurre como consecuencia de la atrofia y retracción del glomérulo, el cual se ve desplazado y sustituido por el abundante líquido que se acumula en el espacio urinario. Cuando más del 75% de las nefronas pierden su función normal, se acumulan nefrotoxinas (que son de manera normal excretadas por el riñón), que provocan principalmente degeneración endotelial y necrosis en diversos tejidos; a esto último se pueden asociar algunos de los signos clínicos y lesiones extrarrenales observadas, como olor desagradable y vómito en los casos 1 y 2, así como úlceras orales y edema pulmonar en el caso 1. La bronconeumonía intersticial e histiocítica en el caso 1 pudiera estar asociada con un proceso infeccioso, independiente del daño renal.
En el ámbito mundial existen muy pocos informes acerca de la EGQR en los perros y en otras especies, esto puede deberse a que realmente es una enfermedad esporádica, además de que pudiera confundirse con otras patologías renales quísticas parecidas, asociadas o no con insuficiencia renal, por lo que debe incluirse dentro de los diagnósticos diferenciales. Este informe aporta la descripción clínico–patológica de dos casos de EGQR en perros, por primera vez en México.
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